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K藥治療高危早期三陰性乳腺癌遭遇美國FDA完整回應函

來源: 生物谷作者:未知時間:2021-03-31

默沙東(Merck & Co)近日宣布,美國食品和藥物管理局(FDA)針對抗PD-1療法Keytruda(可瑞達,通用名:pembrolizumab,帕博利珠單抗)的一份補充生物制品許可申請(sBLA)發布了一封完整回應函(CRL)。該sBLA尋求批準Keytruda,用于治療高危早期三陰性乳腺癌(TNBC)患者,具體為:將Keytruda聯合化療用于新輔助(術前)治療、然后將Keytruda作為單一藥物用于輔助(術后)治療。TNBC是一種難以治療的惡性腫瘤,約15-20%的乳腺癌患者被診斷為TNBC。

目前,默沙東正在審查這封CRL,并將與FDA討論下一步行動。值得一提的是,今年2月,FDA腫瘤藥物咨詢委員會(ODAC)召開會議,以10票贊成、0票反對的表決結果,認為應推遲sBLA的審查決定,直至3期KEYNOTE-522研究獲得進一步的數據。該研究達到了病理學完全緩解率(pCR)的雙重主要終點之一,目前正在繼續評估無事件生存期(EFS)。

ODAC針對用于治療癌癥的已上市藥物和研究藥物為FDA提供獨立的專家意見和建議。雖然FDA不受咨詢委員會指導意見的約束,但通常會考慮其建議。此次發布CRL,意味著FDA遵從了咨詢委員會的意見。

2020年7月,FDA受理了Keytruda治療TNBC的2份sBLA。其中一份sBLA獲得優先審查,并于2020年11月獲得加速批準:Keytruda聯合化療治療腫瘤表達PD-L1(合并陽性評分[CPS]≥10)的局部復發性不可切除性或轉移性TNBC患者。值得一提的是,此次批準,標志著Keytruda在乳腺癌領域的首次批準。

另一份sBLA,即上述收到CRL的這份sBLA進行了標準審查:將Keytruda用于高危早期TNBC患者。該sBLA基于3期KEYNOTE-522研究的數據,該研究的下一次中期分析是日歷驅動的,數據預計將在2021年第三季度公布。

需要指出的是,此次CRL不影響任何目前已批準的Keytruda適應癥,包括上述已批準的:Keytruda聯合化療治療腫瘤表達PD-L1(CPS≥10)的局部復發性不可切除性或轉移性TNBC患者。

KEYNOTE-522是一項隨機、雙盲試驗,在高危早期TNBC患者中開展,評估了將Keytruda聯合化療、安慰劑聯合化療用于術前新輔助治療,隨后將Keytruda、安慰劑用于術后輔助治療。

數據顯示,在新輔助治療期,無論PD-L1表達狀態如何,與化療(n=201)相比, Keytruda+化療(n=401)在病理學完全緩解(pCR)方面表現出統計學意義的顯著增加(pCR:64.8% vs 51.2%,p=0.00055)。在另一個主要終點無事件生存期(EFS)方面,中位隨訪15.5個月,與化療-安慰劑方案相比,Keytruda方案在EFS方面表現出有利趨勢、將新輔助期疾病進展和輔助期復發的風險降低了37%(HR=0.63[95%CI:0.43-0.93])。

值得一提的是,基于該研究數據,Keytruda是第一個作為新輔助療法治療TNBC(無論PD-L1狀態如何)方面顯示出pCR在統計學上顯著改善的抗PD-1療法。此前,FDA已授予Keytruda+化療用于高危早期TNBC患者新輔助治療的突破性藥物資格(BTD)。
Keytruda屬于抗PD-(L)1腫瘤免疫療法,這類療法通過提高人體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。Keytruda是一種抗PD-1療法,通過阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用,從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。目前,Keytruda已成為多種類型癌癥的基礎療法。
在全球范圍內,已有10款抗PD-(L)1療法批準上市,Keytruda是其中的領頭羊,2020年全球銷售額達到143.8億美元,較上一年增長幅度達30%。
此前,醫藥市場調研機構EvaluatePharma發布報告預測,Keytruda在2026年的銷售額將達到249.1億美元,成為全球最暢銷藥物。而百時美施貴寶抗PD-1療法Opdivo(歐狄沃,納武利尤單抗)銷售額也將達到126.77億美元,成為全球第二暢銷藥。
乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型,全球每年確診超過200萬例。TNBC約占所有乳腺癌比例的15-20%,與其他類型乳腺癌相比,TNBC在50歲以下女性中更為常見。TNBC特指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(HER-2)三者均為陰性表達的乳腺癌,這是一種侵襲性乳腺癌,進展迅速,預后極差,復發率高,5年生存率不到15%。TNBC對激素療法和HER2靶向療法(如赫賽汀)均無效,臨床治療選擇非常有限,主要依靠化療。轉移性TNBC是最具侵襲性、最難治療的乳腺癌之一。
TNBC新藥方面,2019年3月,美國FDA批準羅氏抗PD-L1療法Tecentriq(特善奇,通用名:atezolizumab,阿特珠單抗)聯合化療(Abraxane)一線治療PD-L1陽性不可切除性局部晚期或轉移性TNBC患者。該批準,使Tecentriq+Abraxane組合成為治療PD-L1陽性轉移性TNBC的首個癌癥免疫治療方案。在III期IMpassion130研究中,與安慰劑+Abraxane方案相比,Tecentriq+Abraxane方案在PD-L1陽性患者中使疾病進展或死亡風險顯著降低40%(中位PFS:7.4個月 vs 4.8個月,HR=0.60,95%CI:0.48-0.77,p<0.0001)、使總生存期(OS)表現出7個月的臨床意義改善(中位OS:25.0 vs 18.0個月,HR=0.71,95%CI:0.54-0.93)。

2020年4月,美國FDA批準Immunomedics公司抗體藥物偶聯物(ADC)Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy),用于先前已接受過至少兩種療法治療轉移性疾病的轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)成人患者。值得一提的是,Trodelvy是FDA批準的第一個專門治療復發或難治性mTNBC的ADC藥物,也是FDA批準的第一個抗Trop-2 ADC藥物。來自單臂多中心II期IMMU-132-01研究的數據顯示,在先前接受過多種療法(范圍:2-10種)治療轉移性疾病的過度預治療mTNBC成人患者中,Trodelvy治療的客觀緩解率(ORR)為33.3%(95%CI:24.6,43.1)、中位緩解持續時間(DOR)為7.7個月(95%CI:4.9,10.8)。

2020年11月,美國FDA批準默沙東抗PD-1療法Keytruda,聯合化療治療腫瘤表達PD-L1(合并陽性評分[CPS]≥10)的局部復發性不可切除性或轉移性TNBC患者。該批準基于3期KEYNOTE-355研究(NCT02819518)的數據。該研究在先前沒有接受過化療治療轉移性疾病的局部復發、不可切除性或轉移性TNBC患者中開展。結果顯示,在腫瘤表達PD-L1且合并陽性評分(CPS)≥10的患者(占研究群體的38%)中,與安慰劑+化療組相比,Keytruda+化療組疾病進展或死亡風險顯著降低35%(HR=0.65;95%CI:0.49-0.86;p=0.0012)、無進展生存期(PFS)表現出統計學意義和臨床意義的顯著延長(中位PFS:9.7個月 vs 5.6個月)。此外,Keytruda+化療組客觀緩解率(ORR)為53%(完全緩解率[CR]為17%、部分緩解率[PR]為36%),安慰劑+化療組ORR為40%(CR為13%,PR為27%)。Keytruda+化療組中位緩解持續時間(DOR)為19.3個月、安慰劑+化療組為7.3個月。該研究中,Keytruda的中位治療持續時間為5.7個月。根據獨立數據監測委員會(DMC)的建議,該研究將繼續進行,不做任何改變,以評估另一個雙重主要終點總生存期(OS)。(生物谷Bioon.com)


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